軟膠囊（SGC）制劑適用于脂質(zhì)溶液、懸浮液或糊狀制劑的包封，廣泛應(yīng)用于水溶性差的藥物的制劑開發(fā)。

但是由于軟膠囊制劑的*性質(zhì)，當(dāng)進(jìn)行其溶出方法開發(fā)時(shí)，將會(huì)面臨諸多挑戰(zhàn)，例如：

• 溶出過程中，在水相溶出介質(zhì)上方可能會(huì)形成一層油層，而產(chǎn)生的油滴也可能會(huì)懸浮在溶出介質(zhì)中。油層或油滴均可能引起取樣問題。

• 脂質(zhì)相的存在可能阻礙藥物的釋放。

• 水溶性差的藥物可能無法達(dá)到漏槽條件，導(dǎo)致溶出緩慢或不*溶出。

流池法是一種適用于各種特殊藥物劑型的新型溶出方法，而且其軟膠囊溶出度測(cè)試方法和相關(guān)流通池已經(jīng)被歐洲藥典收載。而槳法作為傳統(tǒng)溶出方法，雖然有一定局限性，但依然是質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室的主要溶出方法。

所以，研究和比較槳法和流池法在測(cè)定軟膠囊溶出度方面的應(yīng)用是十分有必要的。本文將參考Jack Hu 等人的研究文獻(xiàn)，對(duì)此進(jìn)行分析。

背景介紹

下圖是脂質(zhì)溶液軟膠囊的體內(nèi)溶出吸收過程的示意簡(jiǎn)圖，其類似于固體制劑的體內(nèi)溶出吸收過程。

下圖演示了藥物從油相釋放到溶出介質(zhì)的過程，以及藥物在溶出介質(zhì)和油層中的轉(zhuǎn)移。

樣品信息

Jack Hu 等人使用一種仲胺的游離堿作用測(cè)試樣品的主藥，其pKa值約為8.4，水中溶解度低，但在大豆油中易溶。

下圖顯示了該游離堿的鹽酸鹽在HCl中的溶解度。研究選擇濃度為0.01N的HCl用于進(jìn)一步的開發(fā)。

另外，研究也考察了表面活性劑吐溫80的效果。下圖顯示了0.01 N HCl或0.1%乙酸中混合一定量吐溫80后，樣品的溶解度情況。0.1%乙酸 / 吐溫80中樣品的溶解度高于0.01 N HCl / 吐溫80。

研究決定使用兩種軟膠囊制劑。兩種制劑的載藥量均約為30%，添加劑和油相含量相等。不同的是：制劑A使用大豆油，而制劑B使用辛酸甘油酯。

槳法

設(shè)定槳法轉(zhuǎn)速為50RPM。如下面示意圖所示，在測(cè)試過程中，可以觀察到軟膠囊破裂后，脂質(zhì)內(nèi)含物會(huì)漂浮到溶出介質(zhì)頂部，形成一層油膜。

當(dāng)取樣探針插入或從溶出杯中取出時(shí)，其頂端的濾頭都被油覆蓋。因此，通過濾頭取樣的溶液并不能真實(shí)代表溶于水相中的藥物濃度。

為了克服這一困難，研究人員使用溶出度儀-紫外串聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行在線取樣和分析，并且將取樣針調(diào)整為在整個(gè)測(cè)試過程中始終駐留在溶出介質(zhì)中的模式。

槳法測(cè)試結(jié)果顯示，制劑A在0.01 N HCl / 吐溫80溶出介質(zhì)中的溶出速率比0.1%乙酸 / 吐溫80溶出介質(zhì)中的快。而有趣的是，樣品的主藥在0.1%乙酸 / 吐溫80中的溶解度其實(shí)比在0.01 N HCl / 吐溫80中的還高。

進(jìn)一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐溫80作為溶出介質(zhì)，對(duì)制劑A和制劑B進(jìn)行槳法溶出度測(cè)試。測(cè)試結(jié)果如下圖所示，兩種制劑的溶出曲線相似，不能很好地區(qū)分兩種不同的膠囊配方。

流池法

設(shè)定流速為16ml/min。研究中使用的是開環(huán)模式，讓新鮮的溶出介質(zhì)連續(xù)泵入流通池中，使樣品在良好的漏槽條件下持續(xù)釋放。

一般的標(biāo)準(zhǔn)流通池適用于緩釋制劑，普通固體制劑或膠囊制劑，但不適用于脂質(zhì)軟膠囊制劑。這是因?yàn)楫?dāng)軟膠囊破裂后，油相會(huì)很快被吸入流通池頂部的過濾器中，可能會(huì)造成過濾器阻塞。另外，部分油相會(huì)被強(qiáng)制通過過濾器，使收集到的樣品溶液是油水分層的。

所以，需要用到下面這種特殊的流通池進(jìn)行溶出度測(cè)試。

此流通池已經(jīng)被收載于歐洲藥典中，所以也是屬于藥典標(biāo)準(zhǔn)的池型。

下圖顯示了制劑A在四種不同溶出介質(zhì)的的溶出曲線。由于0.01 N HCl / 吐溫80溶出介質(zhì)的藥物釋放*，因此選擇作為常規(guī)使用。

進(jìn)一步使用0.01 N HCl / 0.25% 吐溫80作為溶出介質(zhì)，對(duì)制劑A和制劑B進(jìn)行流池法溶出度測(cè)試。測(cè)試結(jié)果如下圖所示，流池法能夠很好地區(qū)分兩種不同的膠囊配方。

討論

在使用相同溶出介質(zhì)的情況下，槳法的溶出速率比流通池的溶出速率快（如下圖）。文獻(xiàn)認(rèn)為這可能是由于槳法的攪拌和混合釋放的能量比流通池法的大。

另外，研究結(jié)果還表明，流池法比槳法具有更好的區(qū)分力。因此，流通池法更適合于在制劑開發(fā)過程中評(píng)估可能影響藥物釋放速率的輔料或制程變化。

原文：A Comparison of Dissolution Testing on Lipid Soft Gelatin Capsules Using USP Apparatus 2 and Apparatus 4, Jack Hu等, Dissolution Technologies

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