水楊酸標準片屬于非崩解型片劑，因此表面積能夠保持相對穩(wěn)定，且符合Fickian假設，即釋放的限速過程取決于溶出介質與片劑表面的接觸，而不涉及片劑內部。

根據Nernst和Brunner的擴散層模型，水楊酸片的主藥成分在從藥片表面釋放，到進入本體溶液（溶媒）的過程中，會在藥片表面的周圍形成一個具有濃度梯度的擴散層（如圖1）：

圖1 擴散層模型示意圖

根據擴散層模型的溶出率計算公式（如圖2），由于水楊酸標準片的溶出過程中表面積（S）和溶媒體積（V）是相對固定的，故擴散層的厚度（h）和擴散層兩邊的濃度差（Cs-C）是影響溶出率的主要因素：溶出率與擴散層兩邊的濃度差（Cs-C）成正比，與擴散層的厚度（h）成反比。

圖2 擴散層模型的溶出率計算公式

2.1 儀器機械性能

相關研究有不少文獻，例如《Simulating the HydrodynamicConditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus》的研究結果顯示，溶出儀機械性能的偏離會引起溶出杯內溶媒流體力學的變化，從而影響溶出率。以下機械性能指標偏離標準越大，溶媒流體力學狀態(tài)越不穩(wěn)定，藥片表面受到的剪切力變大，擴散層的厚度變薄，導致溶出率增加：

（a）轉軸的垂直度

（b）槳和轉籃的搖擺度

2.2 標準片的位置

如圖3所示，溶出杯中溶媒的流體力學狀態(tài)不是均勻的，標準片理論溶出位置（轉軸正下方，杯底中心位置）的流速會比其他位置低。以下參數的偏離會導致標準片無法處于理論溶出位置，藥片表面受到流體速度變大，擴散層的厚度會變薄，導致溶出率增加：

（a）轉軸的同軸度（藥片偏離轉軸正下方）

（b）溶出杯垂直度（藥片偏離溶出杯中心位置）

（c）投藥時藥片沒有落到杯底中心位置，或杯底設計不合理導致的藥片在溶媒攪動過程中漂離中心位置。銳拓溶出儀的溶出杯底有經過專業(yè)的設計優(yōu)化，同等條件下，藥片更容易落入杯底中心位置，且攪動過程中不易漂移。

圖3 溶出杯內流體力學圖（槳法）

2.3 探頭/取樣針的影響

根據文獻《Dissolution ofprednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USPdissolution testing apparatus 2》的研究結果，在溶出測試過程中，有探頭駐留在溶媒中時，會增加片劑的溶出度。

此文獻指出，造成此結果的原因是探頭的存在會形成擋板效應，增加了流體的徑向和軸向流分量，并導致溶出杯內流體動力不對稱，產生擾流，藥片表面受到的剪切力會增大，擴散層的厚度變薄，導致溶出率增加。另外，如果產生的擾流比較大，甚至會讓藥片在溶媒攪動過程中漂離中心位置。

同理，駐留式取樣針同樣會產生這種擾流現象，導致溶出結果偏高。

有鑒于此，銳拓溶出儀標準規(guī)格的探頭/取樣針均采取非駐留式設計，僅在取樣時伸入溶媒中，避免因長時間駐留產生的擾流現象，把探頭/取樣針的影響降到低。

2.4 溶媒溫度

溶媒溫度的變化會影響主藥成分的溶解度，從而影響飽和濃度Cs。所以溫度越高，Cs-C的值越高，溶出率越高。

根據文獻《新水楊酸溶出度標準片的標定與評價》的實驗數據，溶媒設定溫度由37.0℃上升至37.5℃，溶出率平均增加0.5% ~ 1%。

但是實際測試過程中的溶媒溫度會在一定范圍內波動，很難恒定在某一個溫度值。銳拓溶出儀通過實時監(jiān)控溶媒溫度的方式（如圖4），確保溶媒溫度的波動可以控制在37±0.5℃的范圍內，以免對溶出實驗造成干擾。上述文獻指出，如果溫度能夠控制在37±0.5℃的范圍內，溫度對溶出率的影響可以忽略。

圖4 銳拓溶出儀溫度連續(xù)監(jiān)控

2.5 轉速

轉速同樣會影響溶媒流速和藥片表面受到的剪切力。例如，根據文獻《Computational FluidDynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate,Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的研究數據，攪拌轉速與溶出杯內溶媒流速成線性正相關，并影響溶媒達到流體力學穩(wěn)定狀態(tài)的時間和溶出杯內樣品混合均勻程度。根據文獻《國內外溶出度試驗用標準片的研究及應用》的實驗數據，在75轉/分鐘到125 轉/分鐘之間，溶出率與轉速成正比。轉速每升高1轉/分鐘，溶出率增加約0.2%。

銳拓溶出儀的轉軸驅動馬達采樣用高精度步進電機控制，將轉速的誤差控制在小的范圍。與此同時，儀器還自帶轉速測量部件，實時監(jiān)控測試過程中的轉速變化（如圖5）。經過全國各地客戶長時間的使用檢驗，銳拓溶出儀的轉速誤差可以控制在±0.3轉/分鐘的范圍內，對溶出率的影響極低。

圖5 銳拓溶出儀轉速連續(xù)監(jiān)控

2.6 氣泡干擾

藥典和水楊酸標準片說明書均有明確規(guī)定溶媒需要在使用前脫氣處理。這是因為未脫氣的溶媒會讓標準片表面產生氣泡，藥片可以參與溶出的總表面積（S）下降，導致溶出結果偏低。

2.7 濾膜干擾

濾膜可能會對水楊酸標準片的主藥成分產生吸附效應，導致溶出結果偏低。不同種類的濾膜吸附效應不一樣，使用前需充分潤洗飽和，排除濾膜吸附的干擾。銳拓溶出儀擁有初濾液排放技術，可以在線自動完成0.45μm針頭過濾器的預潤洗飽和的動作，使溶出實驗更加穩(wěn)定。

另外，由于水楊酸標準片屬于非崩解型片劑，根據文獻《關于水楊酸溶出度校正片測定操作問題的探討》，使用濾紙、濾頭和儀器自帶的柱狀濾芯，溶出結果均無明顯差異。

2.8 振動

溶出儀的安裝位置應該足夠穩(wěn)定，且遠離振動源，防止晃動或振動對溶出測試造成影響。同時，在運行期間，儀器本身也不可以有明顯的振動。這是因為振動的能量會加速樣品的溶出，有研究數據顯示，儀器振動會使溶出率會增加5 ~ 10%。

上述的影響因素中，氣泡、濾膜、環(huán)境振動等影響因素，可以在測試開始前采取適當的方式排除。而儀器機械性能、標準片位置、探棒/取樣針、溶媒溫度、轉速、儀器振動等影響因素是反映儀器性能的指標，需要通過水楊酸標準片溶出測試來評估。

由于我國的水楊酸標準片的溶出范圍是根據多間實驗室協(xié)作標化的結果，采用數學統(tǒng)計的方法進行確定的。所以，如果溶出儀的水楊酸測試結果接近標準片溶出范圍的中值，只能說明此結果接近標化實驗室結果的平均水平，并不可以由此推斷溶出儀的性能。

考慮到標化實驗室的實驗環(huán)境和人員操作一般都是規(guī)范的，環(huán)境和操作因素不是主要影響結果的因素。此時溶出儀性能偏離越大，影響溶媒流體力學的因素越顯著，水楊酸標準片的溶出率就有可能越高。所以，溶出儀性能好的標化實驗的溶出結果會比較低。

由此可見，在執(zhí)行水楊酸標準片測試時，應該盡量避免人員操作和實驗環(huán)境對測試的影響，讓標準片測試結果能夠真實反映溶出儀的真實性能水平。同時，如果標準片溶出率較高，或存在逐年升高的趨勢，應該考慮溶出儀中是否存在導致溶媒流體力學不穩(wěn)定的因素，或儀器性能是否逐步衰退。而機械性能、溫度、轉速更加穩(wěn)定，儀器設計經過流體力學優(yōu)化的銳拓溶出儀，可以將上述不良因素降到低，為你提供更加穩(wěn)定可靠的溶出實驗結果。